基于pH响应的多功能仿生材料研究及敷料产品设计

这是一篇关于伤口敷料,pH响应,复合纤维,水凝胶,结构设计的论文, 主要内容为随着经济发展和人口老龄化加剧,由创伤性溃疡、压力性溃疡、糖尿病足溃疡、感染性溃疡等慢性创面患病人数将持续增加,给患者带来了严重的痛苦,也给医疗行业带来了巨大的经济负担。针对慢性皮肤创面治疗,开发和设计智能医疗辅助敷料意义重大。本课题在调查分析新型敷料研究进展和当前市场上在售敷料特点的基础上,提出将pH检测技术应用于皮肤敷料,设计可通过纤维膜颜色变化判断伤口愈合状况、进而指导药物使用的pH响应型多功能仿生敷料,探讨了其对慢性创面愈合的促进作用,并分析了其实用性。首先,利用文献与网络调研法,分析了目前敷料材料的特点与不足及人口老龄化带来的医疗辅助产品发展的必然趋势,调研了国内外对新型敷料研究最新进展,分析了pH值监测技术的发展及应用,阐述了pH值监测技术在仿生敷料产品的创新性,根据皮肤伤口敷料的仿生结构,明确了伤口敷料材料和制备工艺的选择。通过进行上述系统的分析,使后面的pH响应型敷料设计方向更加精准,设计思路更加明晰。其次,采用静电纺丝技术与水凝胶成型技术,设计并制备了pH响应型多功能纤维水凝胶敷料,以封装姜黄素的聚己内酯/明胶电纺复合膜,作为变色纤维材料。同时,将变色纤维复合于以透明质酸、壳聚糖和抗菌消炎药物为主要原料,构建的透明可视水凝胶敷料中。在皮肤创面碱性环境中,该敷料中纤维会表现出由黄色到红棕色的颜色变化,便于医生和患者评价创面感染情况。进一步考察该敷料的微观结构、力学及溶胀等方面的功能,为pH响应型敷料的设计及应用提供数据支持和理论依据。最后,确定纤维水凝胶的设计定位并将初步设计想法进行3dmax建模并用渲染软件进行效果图呈现。结合慢性伤口患者的生理与心理需求,设计可通过纤维颜色变化判断伤口愈合状况的敷料,在光刺激下,可控释放药物,避免抗生素等药物乱用导致的耐药性。考虑到不同患者的心理状况,设计不同形状的变色纤维。所选用敷料材料均为生物相容性好、易降解、无生物毒性等优点,不会给患者带来二次伤害。本课题最终设计获得了一款新型pH变色可视纤维水凝胶敷料,可以为实现pH响应型多功能纤维水凝胶敷料的产业化开发提供了新思路和理论依据。

尿酸氧化酶口服递送体系的构建

这是一篇关于口服递送,尿酸酶,MOF,水凝胶,缓释片剂的论文, 主要内容为尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物,高嘌呤的饮食习惯容易造成尿酸在体内的积累,从而导致痛风。研究表明,痛风已经成为仅次于糖尿病的第二大病。目前临床上治疗痛风的药物中,尿酸酶(UOX)有着最佳的治疗效果。但目前市场上的尿酸酶药物仅有注射剂型,注射方式在给患者带来痛苦的同时也放大了其作为外源性蛋白的副作用。因此,我们需要开发一种新的尿酸酶的利用方式。口服途径给药相对于注射途径具有无创伤性、使用门槛低、优秀的患者依从性巨大优势。但由于尿酸酶具有相对不稳定的结构和较大的分子量,在消化道环境中面临着重重挑战。最开始,我们设计了缓释片剂的配方,测试了递送及缓释效果。通过传统片剂配方设计,制备了以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架的凝胶骨架缓释片,实现了尿酸酶在8 h内的逐步释放,最终释放度大于80%,为口服尿酸酶产品化打下基础。之后为通过现代材料及药物递送技术,开发了两种口服递送尿酸酶的给药体系。首先我们开发了一种具有抗酶解效果的肠道粘附性水凝胶递送系统。通过多酚氧化酶催化实现了在蛋白酶抑制剂在壳聚糖上的绿色交联,并通过静电作用将这种改性后的壳聚糖包封在海藻酸钠凝胶微球表面。这种方式制备的水凝胶具有显著提高的抗蛋白酶降解作用,能够在6 h内的人工肠液处理中保持80%以上的尿酸酶活性,并对肠道黏蛋白溶液中表现出粘附作用。基于此,我们进一步开发了一种以金属有机框架材料(MOF)及水凝胶为基础的复合递送体系,通过ZIF-90的仿生矿化合成实现了在常温、水相的条件下对尿酸酶的高效包埋,最高负载率大于30%,同时使其能够在6 h内几乎100%的抵御蛋白酶的降解。通过癸酸钠(C10)的后合成修饰显著增强了载体在胃酸中的稳定性,并使Caco-2细胞对载体摄取效果提高了2～4倍,同时具有良好的ATP响应释放能力,在5 m M的ATP浓度下可以快速降解释放药物。最后通过阴离子水凝胶的包封,使载体实现高效穿过黏液层递送该体系。我们将该工作进行了扩展,发现本方式可以实现不同分子量的蛋白质药物的有效递送,因此是一种普适的递送系统。

微孔筛分/富集功能化的光学SERS传感平台的构建及应用研究

这是一篇关于表面增强拉曼散射,水凝胶,甲基苯丙胺,金属有机骨架,挥发性有机化合物的论文, 主要内容为表面增强拉曼光谱(SERS)是一种快速、高灵敏、具有指纹识别特性的分析技术,其应用范围已经从环境、食品安全领域扩展到了生物医学及生命科学领域。其中,气体分子和毒品及其代谢物的快速、灵敏检测对公共安全、人类健康等极其重要,但针对它们的快速分析检测应用依然存在一些问题有待解决。首先,活性高的银纳米结构易受氧气等侵蚀,其化学不稳定性会导致活性减弱或光谱不可重复。其二,气体分子散射截面小,扩散快易发生逃逸。毒品及其代谢物成分复杂,无明显化学活性位点与基底相互作用。其三,目标物存在于复杂基质中,常以痕量的形式存在,类似物及其他较高含量的共存组分会对光谱产生严重干扰,影响目标物的痕量识别及分析检测。将样品前处理技术与SERS技术结合能有效解决基质干扰的问题,实现目标物的分离、富集和高灵敏检测。但仍存在前处理时间长,检测成本高等缺陷。围绕复合纳米材料的设计与构建,本论文以聚合物微球或高分子膜为基质,内嵌或负载银纳米粒子(Ag NPs),结合聚合物网状结构或金属有机骨架(ZIF-8)结构本征微孔特性,开发了集成微孔筛分/富集和SERS检测的三类复合纳米材料,并实现了甲基苯丙胺(MAMP)和部分挥发性有机化合物(VOCs)的快速痕量检测。主要研究内容如下:(1)开发复杂生物样本中痕量毒品快速现场检测对打击毒品犯罪和维护公共安全至关重要。针对复杂基质干扰和SERS技术应用操作流程复杂等问题,设计开发了一种基于微液滴模板的SERS活性微球用于全血、唾液和毛发中MAMP的快速现场检测。构成水凝胶的聚合物网格具有5-7 nm的微孔,既能固定Ag NPs不使其产生较明显的聚集和氧化,又能排除生物基质中大分子进入,实现目标小分子的高选择性、高灵敏度的检测。结果表明,该SERS活性微球具有优异的灵敏度、稳定性和信号重现性。全血和唾液样本无需进行前处理、毛发样本仅需酸化水解,即可实现这三种生物基质中MAMP的高灵敏检测,其线性范围为0.1-100 ppm,最低可检测浓度低至0.1 ppm,已满足实际检测需求。所建立的水凝胶SERS活性微球具有普适通用性、操作简单、成本低、高通量合成等优点,无需其他前处理仪器协助,有望为缉毒现场快速实时分析提供实际应用。(2)醛类挥发性气体的传感检测在环境检测和健康监测等多个领域具有广泛应用,发展基于SERS技术的痕量醛类气体的传感方法具有重要意义。以纤维素纳米纤维(CNF)为载体分别制备CNF@Ag NPs和CNF@ZIF-8溶液,两者混合后真空抽滤得到CNF@Ag NP/CNF@ZIF-8复合膜,以对氨基苯硫酚(PATP)为探针分子和醛类气体捕获剂,采用间接检测方法实现了醛类气体的高灵敏检测分析。研究表明SERS检测性能与PATP接枝量及ZIF-8含量、膜层厚度有关,在nCNF@Ag NPs:nCNF@ZIF=40:1时复合膜针对苯甲醛和甲醛气体分子的吸附与检测效果最佳。在1 Bar条件下,80°C环境氛围下,苯甲醛检测最低浓度为2×10-8 v/v,甲醛检测最低浓度为2×10-6 v/v,此外,根据拉曼光谱的分子指纹特性和化学计量学,可实现对多种不同种类醛的有效区分。(3)芳香类和卤素类VOCs会严重危害人体健康,甚至可能致癌。在对这类气体分子的检测中,由于较低的浓度和气体在基底表面达到吸附平衡时间较短的问题,将Ag NPs与ZIF-8相结合进行气体传感是较好的策略,在上一章的研究基础上,有效提高纳米复合膜的比表面积是解决VOCs吸附量少、扩散快的途径之一。通过在CNF@Ag NPs上原位生长ZIF-8制备了CNF@Ag NPs@ZIF-8纳米复合膜。调控ZIF-8的含量可为该SERS传感平台有效增加比表面积,以实现目标物气体分子的直接检测。实验结果表明,当nCNF@Ag NPs:nZIF-8=1:75时复合膜对甲苯和氯仿气体分子的富集与SERS检测效果最佳,在1 Bar条件下,80°C环境氛围下,甲苯和氯仿的检测最低浓度分别为2×10-7 v/v和2×10-6 v/v,根据拉曼光谱的分子指纹特性,有望实现对混合气体的区分和定量。此外,以CO2气体分子为研究对象,可实现复合膜材料表面吸附CO2气体分子的识别。

水凝胶烧烫伤敷料的设计、制备及应用

这是一篇关于烧烫伤敷料,智能化应用,温度调节,水凝胶,低成本的论文, 主要内容为烧烫伤,尤其是大面积烧烫伤的发病率和死亡率极高,并伴有炎症反应、体温失衡和低血压休克等并发症。高性能、低成本烧烫伤敷料可有效避免或减轻对患者的毁灭性影响(剧烈疼痛、感染、组织坏死和永久性残疾/畸形)。然而,烧烫伤因创伤面积大、形状不规则、剧痛、渗出物量大、易感染等特点对烧烫伤创面护理提出了新挑战。高性能、低成本烧烫伤敷料的合理设计和开发是制约创面护理发展的关键影响因素。现有的烧烫伤敷料,如传统纱布和吸水性棉、自体移植物、组织工程生物支架、外用制剂、水凝胶等,仍存在治疗效果有限、温度调节能力差、创面保护能力弱等局限性而导致死亡率增加、并发症产生和愈合延迟。近年来,仿生高分子材料和水凝胶复合材料备受关注,并且敷料的多功能需求,急救护理应用及智能化开发仍是严峻的挑战。基于以上问题,本论文利用商业化、低成本材料,通过超材料、双网络和分子模块化设计,制备了快速降温、有效抗炎的水凝胶烧烫伤急救贴,可拉伸、调节温度的交互型水凝胶烧烫伤绷带和自适应、电活性的智能水凝胶烧烫伤敷料,系统研究了其力学、电学、热力学及生物学等各项性能,揭示了材料的结构-性能关联规律,筛选出高性能水凝胶材料进行器件组装及应用测试,极大地推动了多功能生物材料的发展及商业化应用推广,有望促使社会接受健康医疗中的优质生物材料,具体工作内容如下:1、首次将超材料设计引入医用敷料领域,发明了一种多层网状拓扑结构的水凝胶烧烫伤急救贴,集成了快速降温、有效抗炎和保护创面功能,实现了烧烫伤急救敷料领域的突破。受人体皮肤典型的拓扑异质结构和多功能(如免疫防御、自动温度调节和保护)的启发,本工作采用了商业化、低成本的材料,设计并制作了一种多层网状拓扑水凝胶烧烫伤急救贴(FBP)以集成柔软、降温和抗炎性能,针对性应用于烧烫伤急救。FBP包含了网状拓扑聚乙烯醇-壳聚糖(PVA-CS)坚韧水凝胶层、聚丙烯酰胺-壳聚糖(PAAm-CS)水凝胶层和防止脱水的聚乙烯封装层。其中,含有大量酸性氧化电位水的PAAm-CS水凝胶层为柔软的皮肤提供保护屏障,实现快速降温和抗炎,减少对受损皮肤组织的刺激;网状拓扑PVA-CS坚韧水凝胶层有望为患者的运动提供机械支撑,同时通过增大接触面积加速水分蒸发,提高冷却性能。所得的FBP具有独特的力学、热力学和生物学特性,包括柔软(杨氏模量:83 k Pa)、可拉伸(断裂应变:>106%)、高热导率(0.54 W m-1 K-1)、快速降温(120 s)、有效抗菌活性(金黄色葡萄球菌:96.2%,大肠杆菌:92.2%)和良好的生物相容性(24小时内0-20 mg m L-1样品浸提液的细胞存活率超过94.04%)。二级烫伤大鼠模型进一步证明,快速降温、有效抗炎的FBP可有效降低组织损伤和炎症水平,表现为水肿形成的减少和胶原/血管比率的提升。以上结果证明了其在烧烫伤急救应用中的可行性,有望缓解患者痛苦,甚至在危急情况下挽救更多的生命。2、提出了交互型敷料实现负压伤口疗法和机械驱动再生的理念,通过化学和物理交联制备了双网络结构的交互型水凝胶烧烫伤绷带,集成了柔软、调节温度和热驱动效果,实现了温度响应型体材料在水凝胶烧烫伤敷料领域的性能突破。基于胚胎创面收缩、完美再生的生物力学策略的启发,本工作利用温度响应型水凝胶基质(聚(N-异丙基丙烯酰胺),PNIPAAm)与可拉伸多糖类高分子材料(海藻酸钠,SA)复合,通过双网络设计开发了一种可拉伸、调节温度的交互型水凝胶烧烫伤绷带以实现负压伤口疗法和机械驱动再生的新思路。所得的PNIPAAm-SA水凝胶材料具有优异的力学和热力学特性,并展现出独特的温度驱动效应,包括柔软(杨氏模量:9.9-16.7 k Pa)、可拉伸(断裂应变:59.8-101.1%)、温度调节能力(最高临界温度:30-40°C)及驱动效果(热致弯曲角度:118°,热致收缩率:45%)。以上结果证明了其在烧烫伤护理中实现交互型敷料的可行性,有望为水凝胶材料在伤口敷料的智能化应用奠定有效基础。3、丰富了智能敷料实现个性化管理和健康监测的概念,通过分子模块化设计制备了智能水凝胶烧烫伤敷料,利用其温度响应及应变传感特性实现了驱动/传感器一体化应用,极大地推动了智能和远程医疗领域的发展。智能水凝胶烧烫伤敷料可通过内置传感器和智能材料(如刺激响应材料和自愈合材料)对伤口状况或环境变化进行感知和反应,从而有效促进伤口愈合。本工作采用了导电聚合物(聚(3,4-乙烯二氧噻吩):聚(苯乙烯磺酸盐),PEDOT:PSS)与温度响应型水凝胶基质(聚(N-异丙基丙烯酰胺),PNIPAAm)定制化地制备了具有自适应性(杨氏模量:10.6-18.4 k Pa,断裂应变:42.0-114.2%)、电活性(电导率:15.2 m S m-1,阻抗:46.46Ω,103 Hz)和温度调节能力(最高临界温度:35°C)的智能水凝胶。电活性和温度调节型智能水凝胶烧烫伤敷料利用形状的自发变化以适应不规则、深度或复杂的烧烫伤创面,通过恢复内源性电流传导提供电刺激(ES)疗法,借助其应变传感特性实现人体健康运动监测,解决了创面促愈合和监测应用中的核心挑战,为水凝胶材料在智能化伤口敷料中的应用开发提供了有效的技术支撑和理论指导。综上所述,本论文首次提出了被动、交互型和智能敷料的概念,分别通过超材料、双网络和分子模块化设计制备了三种高性能、低成本的水凝胶烧烫伤敷料,揭示了材料的结构和性能之间的关联规律和水凝胶烧烫伤敷料的高效集成/组装策略,完成了多种水凝胶敷料各项性能的开发、优化和测试,实现了水凝胶烧烫伤敷料在创面保护、体温调控、高效治愈和创伤管理的突破,进一步为水凝胶烧烫伤敷料产品的商业化开发和临床应用奠定了理论基础和技术支撑。

微孔筛分/富集功能化的光学SERS传感平台的构建及应用研究

这是一篇关于表面增强拉曼散射,水凝胶,甲基苯丙胺,金属有机骨架,挥发性有机化合物的论文, 主要内容为表面增强拉曼光谱(SERS)是一种快速、高灵敏、具有指纹识别特性的分析技术,其应用范围已经从环境、食品安全领域扩展到了生物医学及生命科学领域。其中,气体分子和毒品及其代谢物的快速、灵敏检测对公共安全、人类健康等极其重要,但针对它们的快速分析检测应用依然存在一些问题有待解决。首先,活性高的银纳米结构易受氧气等侵蚀,其化学不稳定性会导致活性减弱或光谱不可重复。其二,气体分子散射截面小,扩散快易发生逃逸。毒品及其代谢物成分复杂,无明显化学活性位点与基底相互作用。其三,目标物存在于复杂基质中,常以痕量的形式存在,类似物及其他较高含量的共存组分会对光谱产生严重干扰,影响目标物的痕量识别及分析检测。将样品前处理技术与SERS技术结合能有效解决基质干扰的问题,实现目标物的分离、富集和高灵敏检测。但仍存在前处理时间长,检测成本高等缺陷。围绕复合纳米材料的设计与构建,本论文以聚合物微球或高分子膜为基质,内嵌或负载银纳米粒子(Ag NPs),结合聚合物网状结构或金属有机骨架(ZIF-8)结构本征微孔特性,开发了集成微孔筛分/富集和SERS检测的三类复合纳米材料,并实现了甲基苯丙胺(MAMP)和部分挥发性有机化合物(VOCs)的快速痕量检测。主要研究内容如下:(1)开发复杂生物样本中痕量毒品快速现场检测对打击毒品犯罪和维护公共安全至关重要。针对复杂基质干扰和SERS技术应用操作流程复杂等问题,设计开发了一种基于微液滴模板的SERS活性微球用于全血、唾液和毛发中MAMP的快速现场检测。构成水凝胶的聚合物网格具有5-7 nm的微孔,既能固定Ag NPs不使其产生较明显的聚集和氧化,又能排除生物基质中大分子进入,实现目标小分子的高选择性、高灵敏度的检测。结果表明,该SERS活性微球具有优异的灵敏度、稳定性和信号重现性。全血和唾液样本无需进行前处理、毛发样本仅需酸化水解,即可实现这三种生物基质中MAMP的高灵敏检测,其线性范围为0.1-100 ppm,最低可检测浓度低至0.1 ppm,已满足实际检测需求。所建立的水凝胶SERS活性微球具有普适通用性、操作简单、成本低、高通量合成等优点,无需其他前处理仪器协助,有望为缉毒现场快速实时分析提供实际应用。(2)醛类挥发性气体的传感检测在环境检测和健康监测等多个领域具有广泛应用,发展基于SERS技术的痕量醛类气体的传感方法具有重要意义。以纤维素纳米纤维(CNF)为载体分别制备CNF@Ag NPs和CNF@ZIF-8溶液,两者混合后真空抽滤得到CNF@Ag NP/CNF@ZIF-8复合膜,以对氨基苯硫酚(PATP)为探针分子和醛类气体捕获剂,采用间接检测方法实现了醛类气体的高灵敏检测分析。研究表明SERS检测性能与PATP接枝量及ZIF-8含量、膜层厚度有关,在nCNF@Ag NPs:nCNF@ZIF=40:1时复合膜针对苯甲醛和甲醛气体分子的吸附与检测效果最佳。在1 Bar条件下,80°C环境氛围下,苯甲醛检测最低浓度为2×10-8 v/v,甲醛检测最低浓度为2×10-6 v/v,此外,根据拉曼光谱的分子指纹特性和化学计量学,可实现对多种不同种类醛的有效区分。(3)芳香类和卤素类VOCs会严重危害人体健康,甚至可能致癌。在对这类气体分子的检测中,由于较低的浓度和气体在基底表面达到吸附平衡时间较短的问题,将Ag NPs与ZIF-8相结合进行气体传感是较好的策略,在上一章的研究基础上,有效提高纳米复合膜的比表面积是解决VOCs吸附量少、扩散快的途径之一。通过在CNF@Ag NPs上原位生长ZIF-8制备了CNF@Ag NPs@ZIF-8纳米复合膜。调控ZIF-8的含量可为该SERS传感平台有效增加比表面积,以实现目标物气体分子的直接检测。实验结果表明,当nCNF@Ag NPs:nZIF-8=1:75时复合膜对甲苯和氯仿气体分子的富集与SERS检测效果最佳,在1 Bar条件下,80°C环境氛围下,甲苯和氯仿的检测最低浓度分别为2×10-7 v/v和2×10-6 v/v,根据拉曼光谱的分子指纹特性,有望实现对混合气体的区分和定量。此外,以CO2气体分子为研究对象,可实现复合膜材料表面吸附CO2气体分子的识别。

可拉伸水凝胶用于不规则伤口修复和康复检测

这是一篇关于不规则伤口,水凝胶,组织修复,检测的论文, 主要内容为在比赛中,运动员肢体受伤的风险高。如果运动员造成受伤,皮肤的功能会被破坏最终失去保护作用,会使得运动员无法比赛甚至严重的情况会危害运动员的职业生涯,保证运动员快速恢复显得格外重要。伤口愈合是一个复杂的过程,因为频繁的活动和高度紧张,治疗和康复带来了挑战。目前,一些市售敷料在组织保护和修复方面发挥了相应的作用,但这些敷料普遍存在润湿性差、拉伸和压缩性能不足、组织粘附性能差等问题。因此,需开发满足人体运动力学和组织粘附的新型创面敷料。而在水中聚合形成的水凝胶有利于细胞的迁移和活性物质的释放。但是传统水凝胶只能起到物理隔离,无法满足对敷料性能提出的越来越多的止血,促进修复等要求。开发功能材料以满足修复的各种需求成为了敷料设计的主流。除此之外,针对不同的皮肤伤口情况应使用合适的创面修复材料才能更好的满足伤口愈合。特别是针对运动员紧急受伤的复杂情况,更应该满足高效的修复,甚至判断运动员术后恢复的情况。所以本论文设计了水凝胶基敷料,实现高效组织愈合,并帮助运动员尽快重返赛场。(1)设计了先制备干纤维再制备水凝胶的方法,原位交联制备了鱼鳞/海藻酸钠/壳聚糖纳米纤维(FS-P)水凝胶。将纳米纤维与硫化铜纳米颗粒在温和条件下交联,无需催化剂和附加步骤获得复合纳米纤维水凝胶。制备的材料不仅具有粘附和优于人体皮肤的力学性能,而且有极好的抗菌效果。利用海洋生物纤维制备凝胶的联合策略促进了血管生成和组织修复。(2)制备了一种医用水凝胶,以满足微创和可穿戴检测的双重需求。利用微化学反应腔的概念,制备了具有时空控制和原位增强功能ε-PL/PVP/MXene(εPM)水凝胶。引入MXene作为微化学反应中心,利用热传递和微催化的双重作用,使凝胶网络在体内注射后均匀可塑,从而实现不规则伤口的填充和治疗。这种水凝胶不仅具有粘性,而且具有超韧性。同时,该水凝胶具有优良的导电性和传感能力,可以实时记录运动员运动特征,并通过无线传输,从而对健康恢复做出准确判断。综上所述,FS-P纳米水凝胶敷料表现出保湿性和组织强粘附性,εPM水凝胶便表现出抗拉伸性和压缩性,能满足微创等手术环境,同时可以记录运动员的运动特征,判断运动员的恢复情况,作为新型伤口修复敷料展现出广阔的应用前景。为多功能复合水凝胶基伤口敷料的开发与应用提供新思路也为高效微创和精确康复检测开辟了新途径。

尿酸氧化酶口服递送体系的构建

这是一篇关于口服递送,尿酸酶,MOF,水凝胶,缓释片剂的论文, 主要内容为尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物,高嘌呤的饮食习惯容易造成尿酸在体内的积累,从而导致痛风。研究表明,痛风已经成为仅次于糖尿病的第二大病。目前临床上治疗痛风的药物中,尿酸酶(UOX)有着最佳的治疗效果。但目前市场上的尿酸酶药物仅有注射剂型,注射方式在给患者带来痛苦的同时也放大了其作为外源性蛋白的副作用。因此,我们需要开发一种新的尿酸酶的利用方式。口服途径给药相对于注射途径具有无创伤性、使用门槛低、优秀的患者依从性巨大优势。但由于尿酸酶具有相对不稳定的结构和较大的分子量,在消化道环境中面临着重重挑战。最开始,我们设计了缓释片剂的配方,测试了递送及缓释效果。通过传统片剂配方设计,制备了以羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架的凝胶骨架缓释片,实现了尿酸酶在8 h内的逐步释放,最终释放度大于80%,为口服尿酸酶产品化打下基础。之后为通过现代材料及药物递送技术,开发了两种口服递送尿酸酶的给药体系。首先我们开发了一种具有抗酶解效果的肠道粘附性水凝胶递送系统。通过多酚氧化酶催化实现了在蛋白酶抑制剂在壳聚糖上的绿色交联,并通过静电作用将这种改性后的壳聚糖包封在海藻酸钠凝胶微球表面。这种方式制备的水凝胶具有显著提高的抗蛋白酶降解作用,能够在6 h内的人工肠液处理中保持80%以上的尿酸酶活性,并对肠道黏蛋白溶液中表现出粘附作用。基于此,我们进一步开发了一种以金属有机框架材料(MOF)及水凝胶为基础的复合递送体系,通过ZIF-90的仿生矿化合成实现了在常温、水相的条件下对尿酸酶的高效包埋,最高负载率大于30%,同时使其能够在6 h内几乎100%的抵御蛋白酶的降解。通过癸酸钠(C10)的后合成修饰显著增强了载体在胃酸中的稳定性,并使Caco-2细胞对载体摄取效果提高了2～4倍,同时具有良好的ATP响应释放能力,在5 m M的ATP浓度下可以快速降解释放药物。最后通过阴离子水凝胶的包封,使载体实现高效穿过黏液层递送该体系。我们将该工作进行了扩展,发现本方式可以实现不同分子量的蛋白质药物的有效递送,因此是一种普适的递送系统。